Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Thuốc Ezensimva 10/20 chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Bệnh nhân mẫn cảm với simvastatin, ezetimibe hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Phụ nữ mang thai hoặc cho con bú.

Bệnh nhân có bệnh gan tiến triển hoặc tăng transaminase huyết thanh kéo dài mà không rõ nguyên nhân.

Sử dụng chung với chất ức chế mạnh CYP3A4 (như itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, chất ức chế HIV protease (như nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, gemfibrozil, cyclosporin, danazol và các thuốc chứa cobicistat).

Phối hợp với verapamil, diltiazem, dronedaron.

Không dùng simvastatin quá 40mg khi phối hợp cùng với lomitapid.

Thận trọng khi sử dụng

Trước và trong khi điều trị với statin, nên kết hợp kiểm soát cholesterol huyết bằng các biện pháp như chế độ ăn, giảm cân, tập thể dục, và điều trị các bệnh có thể là nguyên nhân của tăng lipid. Phải định kỳ kiểm tra lipid huyết và điều chỉnh liều lượng theo đáp ứng của người bệnh với thuốc. Mục tiêu điều trị là giảm cholesterol LDL, vì vậy cần sử dụng nồng độ cholesterol LDL để bắt đầu điều trị và đánh giá đáp ứng điều trị. Chỉ khi không xét nghiệm được cholesterol LDL, mới sử dụng cholesterol toàn phần để theo dõi điều trị.

Bệnh cơ/tiêu cơ vân

Bệnh cơ và tiêu cơ vân đã được báo cáo khi sử dụng ezetimibe. Hầu hết báo cáo tiêu cơ vân xảy ra trên bệnh nhân sử dụng ezetimibe kết hợp với statin. Tuy nhiên tiêu cơ vân rất hiếm gặp ở bệnh nhân sử dụng ezetimibe đơn trị cũng như khi sử dụng đồng thời ezetimibe với các thuốc khác có thể tăng nguy cơ tiêu cơ vân. Nguy cơ tiêu cơ vân tăng khi hoạt tính ức chế HMG-CoA reductase trong huyết tương cao.

Phải cân nhắc bệnh cơ ở bất cứ người bệnh nào đang điều trị statin mà có đau cơ lan tỏa, cơ yếu hoặc nắn vào đau, và có nồng độ CK huyết thanh tăng cao (lớn hơn gấp 5 lần giới hạn cao của bình thường). Phải ngừng liệu pháp statin nếu nồng độ CK huyết thanh tăng cao hoặc nếu chẩn đoán hoặc nghi ngờ bệnh cơ. Nếu đau cơ mà không tăng hoặc tăng vừa phải CK huyết thanh (< 5 lần giới hạn cao của bình thường), phải giám sát người bệnh hàng tuần, cho tới khi các triệu chứng đỡ, nếu xấu đi, phải ngừng thuốc.

Liệu pháp statin phải tạm ngừng hoặc thôi hẳn ở bất cứ người bệnh nào có biểu hiện bị bệnh cơ cấp và nặng hoặc có yếu tố nguy cơ dễ bị suy thận cấp do tiêu cơ vân, thí dụ như nhiễm khuẩn cấp nặng, hạ huyết áp, phẫu thuật và chấn thương lớn, bất thường về chuyển hóa, nội tiết, điện giải hoặc co giật không kiểm soát được.

Giảm chức năng của protein vận chuyển

Giảm chức năng của protein vận chuyển OATP ở gan có thể tăng phơi nhiễm hệ thông của acid simvastatin và tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân. Nguyên nhân có thể do ức chế bởi tương tác thuốc (như cyclosporin) hoặc ở bệnh nhân mang gen SLCO1B1 c.521T > C.

Theo dõi creatin kinase (CK)

Cân nhắc theo dõi creatinin kinase (CK) trong trường hợp:

Trước khi điều trị

Xét nghiệm CK nên được tiến hành trong các trường hợp: Suy giảm chức năng thận, là nữ giới, nhược giáp, tiền sử bản thân hoặc gia đình mắc bệnh cơ di truyền, tiền sử bị bệnh cơ do sử dụng statin hoặc fibrat trước đó, tiền sử bệnh gan hoặc uống nhiều rượu, bệnh nhân cao tuổi (> 70 tuổi) có những yếu tố nguy cơ bị tiêu cơ vân, khả năng xảy ra tương tác thuốc và một số đối tượng bệnh nhân đặc biệt. Trong những trường hợp này nên cân nhắc lợi ích/nguy cơ và theo dõi trên lâm sàng khi điều trị bằng statin.

Nếu kết quả xét nghiệm CK > 5 lần ULN không nên bắt đầu điều trị bằng statin.

Trong quá trình điều trị bằng statin

Bệnh nhân cần phải thông báo ngay về đau cơ, yếu cơ hoặc co cứng cơ không rõ nguyên nhân, đặc biệt kèm với khó chịu và sốt… Khi có các biểu hiện này, bệnh nhân cần làm xét nghiệm CK để có các biện pháp can thiệp phù hợp.

Enzym gan

Trong các thử nghiệm lâm sàng, một số ít người bệnh uống ezetimibe kết hợp với simvastatin thấy tăng rõ rệt transaminase huyết thanh (> 3 lần ULN). Khuyến cáo làm xét nghiệm enzym gan trước khi bắt đầu điều trị và trong trường hợp chỉ định lâm sàng yêu cầu xét nghiệm sau đó (như có các biểu hiện gợi ý có tổn thương gan). Giám sát định kỳ chức năng gan như khuyến cáo trước đây thường không giúp ích vì tổn thương gan nặng do dùng statin hiếm xảy ra và không tiên đoán được ở mỗi người bệnh, cẩn thận trọng khi dùng simvastatin ở bệnh nhân nghiện rượu nặng hoặc có tiền sử bệnh gan. Nên ngưng hoặc giảm liều simvastatin nếu nồng độ transaminase huyết thanh gấp 3 lần giới hạn trên của mức bình thường. Lưu ý ALT có thể có nguồn gốc từ cơ, do đó nếu ALT tăng cùng với CK có thể là dấu hiệu bệnh cơ.

Suy gan

Do chưa biết ảnh hưởng khi tăng nồng độ ezetimibe ở bệnh nhân suy gan vừa hoặc nặng nên không dùng thuốc cho những bệnh nhân này.

Bệnh đái tháo đường

Nhóm statin có thể tăng đường huyết, HbA1c ở một số bệnh nhân. Cần theo dõi đường huyết ở bệnh nhân có nguy cơ, và có biện pháp điều trị thích hợp nếu tăng đường huyết. Lợi ích giảm nguy cơ biến cố tim mạch lớn hơn nguy cơ đái tháo đường, không nên ngừng điều trị statin.

Trẻ em

An toàn và hiệu quả khi sử dụng hợp simvastatin và ezetimibe trên trẻ em từ 10 – 17 tuổi bị tăng cholesterol huyết dị hợp tử gia đình đã được đánh giá trong một nghiên cứu lâm sàng ở bé trai (chỉ số Tanner > II) và bé gái ít nhất 1 năm sau khi có kinh nguyệt.

Trong nghiên cứu trên không phát hiện có ảnh hưởng nào trên sự phát triển và trưởng thành của bé trai và bé gái, hoặc ảnh hưởng trên chu kỳ kinh nguyệt của bé gái. Tuy nhiên ảnh hưởng của ezetimibe trên sự phát triển và trưởng thành khi sử dụng kéo dài > 33 tuần chưa được nghiên cứu.

Ezetimibe chưa được nghiên cứu trên trẻ em < 10 tuổi hoặc bé gái chưa có kinh nguyệt.

Hiệu quả khi sử dụng ezetimibe kéo dài trên trẻ em < 17 tuổi để giảm bệnh tật và tử vong khi trưởng thành chưa được nghiên cứu.

Các fibrat

Chưa có thông tin về an toàn và hiệu quả của ezetimibe phối hợp với fibrat.

Sử dụng đồng thời với thuốc chống đông coumarin

Khi sử dụng Ezensimva 10/20 cùng với warfarin hoặc các thuốc chống đông kiểu coumarin, hoặc fluindion, cần theo dõi INR một cách thận trọng.

Bệnh phổi kẽ

Đã có báo cáo bệnh phổi kẽ với một số statin, bao gồm cả simvastatin, đặc biệt là khi điều trị lâu dài. Biểu hiện có thể bao gồm khó thở, ho khan và suy giảm sức khỏe (mệt mỏi, giảm cân và sốt). Nếu có nghi ngờ bệnh nhân bị bệnh phổi kẽ, nên ngừng statin.

Các thận trọng khác

Chỉ dùng statin cho phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ khi họ chắc chắn không mang thai và chỉ trong trường hợp tăng cholesterol huyết rất cao mà không đáp ứng với các thuốc khác.

Ezensimva 10/20 có chứa lactose, bệnh nhân không dung nạp galactose, thiếu Lapp lactase hoặc rối loạn hấp thu glucose-galactose không nên sử dụng.

Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Lưu ý việc sử dụng thuốc có thể gây chóng mặt, do đó cần phải thận trọng khi lái xe.

hoặc vận hành máy móc trong khi vẫn còn các triệu chứng trên.

Thời kỳ mang thai

Ezensimva 10/20

Chống chỉ định Silvasten trên phụ nữ mang thai, phụ nữ có ý định mang thai hoặc nghi ngờ có thai, chỉ dùng statin cho phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ khi họ chắc chắn không mang thai và chỉ trong trường hợp tăng cholesterol huyết rất cao mà không đáp ứng với các thuốc khác. Chưa có thông tin về việc sử dụng dạng phối hợp simvastatin/ezetimibe trên phụ nữ mang thai. Nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính trên sinh sản.

Ezetimibe

Chưa có thông tin về sử dụng ezetimibe trên phụ nữ có thai. Sử dụng ezetimibe đơn trị trên động vật mang thai không thấy ảnh hưởng có hại gián tiếp và trực tiếp đến động vật mang thai, sự phát triển của thai nhi, quá trình sinh đẻ và sự phát triển sau khi sinh.

Simvastatin

Chưa có đầy đủ thông tin về tính an toàn của simvastatin trên phụ nữ có thai. Vì các statin làm giảm tổng hợp cholesterol và có thể cả nhiều chất khác có hoạt tính sinh học dẫn xuất từ cholesterol, nên thuốc có thể gây hại cho thai nhi nếu dùng cho người mang thai. Vì vậy chống chỉ định dùng statin trong thời kỳ mang thai.

Thời kỳ cho con bú

Ezetimibe phân bố vào sữa động vật, chưa biết thuốc có phân bố vào sữa người hay không. Chống chỉ định sử dụng Ezensimva 10/20 trên phụ nữ cho con bú.

Tương tác thuốc

Tương tác dược lực học

Tương tác với các thuốc hạ lipid huyết có thể gây bệnh cơ.

Tăng nguy cơ tổn thương cơ khi sử dụng statin đồng thời với các thuốc sau:

• Gemfibrozil.
• Các thuốc hạ cholesterol huyết nhóm fibrat khác.
• Niacin liều cao (> 1g/ ngày).
• Colchicin.

Fibrat tăng thải trừ cholesterol qua mật, gây sỏi mật. Nghiên cứu trên chó, ezetimibe làm tăng cholesterol ở mật trong túi mật. Ảnh hưởng lâm sàng trên người chưa rõ, không khuyến cáo dùng chung Ezensimva 10/20 với fibrat.

Tương tác dược động học

Tương tác có thể làm tăng nguy cơ bệnh cơ tiêu cơ vân.

Chất ức chế mạnh CYP3A4 như itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, chất ức chế HIV protease (như nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, và các thuốc chứa cobicistat, gemfibrozil, cyclosporin, danazol: Chống chỉ định phối hợp.

Các fibrat khác, acid fusidic: Không khuyến cáo phối hợp.

Niacin liều cao (nicotinic acid) > 1g/ngày: Không khuyến cáo phối hợp ở bệnh nhân châu Á.

Verapamil, diltiazem, dronedarone: Không dùng quá 10mg simvastatin/ngày. Chống chỉ định phối hợp với chế phẩm có simvastatin > 20mg.

Amidodaron, amlodipin, ranolazine: Không dùng quá 20mg simvastatin/ngày.

Lomitapid: Ở bệnh nhân tăng cholesterol gia đình huyết đồng hợp tử, không dùng quá 40mg simvastatin/ngày.

Nước ép bưởi: Tránh dùng lượng lớn nước bưởi ép (> 1l/ngày).

Ảnh hưởng của các thuốc khác lên Ezensimva 10/20

Niacin: Dùng chung niacin với viên phối hợp simvastatin/ezetimibe 20/10mg tăng nhẹ hấp thu của niacin và nicotinuric acid, ezetimibe, simvastatin, acid simvastatin.

Ezetimibe

Thuốc kháng acid: Làm giảm hấp thu ezetimibe, nhưng không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của ezetimibe. Sự giảm hấp thu này không có ý nghĩa lâm sàng.

Cholestyramin: Khi dùng chung với ezetimibe có thể làm giảm hấp thu ezetimibe.

Cyclosporin: Dùng đồng thời ezetimibe với cyclosporin, làm tăng nồng độ trong máu của cả hai thuốc đặc biệt ở bệnh nhân suy thận nặng. Nên thận trọng khi bắt đầu dùng ezetimibe cho bệnh nhân đang dùng cyclosporin.

Các thuốc nhóm fibrat: Dùng chung ezetimibe với fenofibrat hoặc gemfibrozil làm tăng tổng nồng độ ezetimibe lên 1,5 và 1,7 lần tương ứng. Mặc dù tương tác trên được coi là không có ý nghĩa lâm sàng. Chống chỉ định dùng chung với gemfibrozil, không khuyến cáo dùng chung với các fibrat khác.

Simvastatin

Chất ức chế CYP3A4: Simvastatin là cơ chất của CYP3A4. Sử dụng chung với chất ức chế CYP3A4 làm tăng nguy cơ bị bệnh cơ và tiêu cơ vân do làm tăng hoạt tính ức chế HMG-CoA reductase trong huyết thanh.

Chống chỉ định sử dụng chung với chất ức chế mạnh CYP3A4 (như itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, chất ức chế HIV protease (như nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, gemfibrozil, cyclosporin, danazol và các thuốc chứa cobicistat).

Thận trọng khi phối hợp với các chất ức chế CYP 3A4 yếu hơn như fluconazol, đã có báo cáo tiêu cơ vân khi dùng chung. Thận trọng khi phối hợp với các chất ức chế trung bình CYP 3A4.

Tránh dùng lượng lớn nước ép bưởi (> 1l/ngày).

Thuốc ức chế protease của HIV và viêm gan siêu vi C (HCV): Dùng đồng thời các thuốc hạ lipid máu nhóm statin với các thuốc điều trị HIV và viêm gan siêu vi C (HCV) có thể làm tăng nguy cơ gây tổn thương cơ, nghiêm trọng nhất là tiêu cơ vân, thận hư dẫn đến suy thận và có thể gây tử vong.

Amiodaron, amlodipin, ranolazin: Không nên dùng quá 20mg simvastatin/ngày khi sử dụng phối hợp.

Acid fusidic: Tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân khi dùng chung. Dùng chung làm tăng nồng độ trong huyết thanh của cả hai thuốc. Cơ chế chưa được hiểu rõ. Không được sử dụng simvastatin chung với acid fusidic. Đã ghi nhận trường hợp tiêu cơ vân khi sử dụng chung hai thuốc này. Nên ngừng statin trong thời gian dùng acid fusidic. Có thể sử dụng lại statin sau 7 ngày kể từ khi ngừng acid fusidic. Khi cần phải sử dụng acid fusidic ở bệnh nhân đang dùng statin (nhiễm trùng nặng), cân nhắc dựa trên tình trạng bệnh nhân và phải theo dõi chặt chẽ.

Lomitapid: Sử dụng phối hợp có thể tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân. Ở bệnh nhân tăng cholesterol huyết đồng hợp tử gia đình, không dùng viên phối hợp simvastatin/ezetimibe quá 40/10mg hằng ngày.

Chất ức chế protein vận chuyển OATP1B1: Sử dụng đồng thời với chất ức chế OATP1B1 có thể làm tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân gây ra bởi simvastatin.

Colchicin: Sử dụng phối hợp có thể tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân.

Rifampicin: Do rifampicin cảm ứng CYP3A4, ở bệnh nhân sử dụng rifampicin kéo dài, simvastatin có thể mất tác dụng.

Niacin: Đã có báo cáo bệnh cơ tiêu cơ vân khi sử dụng phối hợp simvastatin với niacin (> 1g/ngày).

Các nhựa gắn acid mật: Có thể làm giảm rõ rệt khả dụng sinh học của statin khi uống cùng, vì vậy thời gian dùng 2 thuốc này phải cách xa nhau.

Ảnh hưởng của Ezensimva 10/20 lên dược động học của các thuốc khác

Thuốc chống đông: Cần theo dõi INR của bệnh nhân khi dùng đồng thời với warfarin, thuốc chống đông coumarin, hoặc fluindion.

Ezetimibe không cảm ứng enzym cytochrom P450, không thấy tương tác dược động học có ý nghĩa lâm sàng nào với các thuốc chuyển hóa bởi cytochrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, và 3A4, hoặc N-acetyltransferase.

Simvastatin không ức chế CYP3A4. Do đó simvastatin không ảnh hưởng nồng độ huyết tương của các chất chuyển hóa thông qua CYP3A4.

Trẻ em: Nghiên cứu tương tác chỉ thực hiện trên người lớn.