Chỉ định

Azithromycin được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

• Nhiễm khuẩn gây ra bởi vi khuẩn nhạy cảm: Trong nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới bao gồm viêm phế quản và viêm phổi, trong nhiễm khuẩn răng miệng, trong nhiễm khuẩn da và mô mềm, trong viêm tai giữa cấp tính và trong nhiễm khuẩn đường hô hấp trên bao gồm viêm xoang, viêm hầu họng/viêm amiđan. (Penicilin là thuốc thường được lựa chọn trong điều trị viêm hầu họng do Streptococcus pyogenes, bao gồm cả dự phòng sốt do thấp khớp. Azithromycin nói chung có hiệu quả diệt Streptococci trong viêm hầu họng, mặc dù dữ liệu chứng minh cho hiệu quả của azithromycin và sự ngăn ngừa sốt do thấp khớp sau đó hiện tại vẫn chưa có).
• Những bệnh lây truyền qua đường tình dục ở nam và nữ: Azithomycin được chỉ định để điều trị nhiễm khuẩn cơ quan sinh dục không biến chứng do Chlamydia trachomatis. Azithromycin còn được chỉ định điều trị bệnh hạ cam (chancroid) do Haemophilus ducreyi, và nhiễm khuẩn cơ quan sinh dục không biến chứng do Neisseria gonorrhoeae không đa kháng, không chỉ định điều trị nhiễm khuẩn đồng thời với Treponema pallidum.
• Phòng nhiễm Mycobacterium avium-intracellidare complex (MAC): Có thể dùng đơn độc azithromycin hoặc cùng với rifabutin để phòng nhiễm Mycobacterium avium-intracellidare complex (MAC), là tình trạng nhiễm khuẩn cơ hội thường gặp ở những bệnh nhân nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) giai đoạn tiến triển.
• Điều trị nhiễm MAC lan tỏa (DMAC) ở bệnh nhân nhiễm HIV giai đoạn tiến triển: Chỉ định dùng phối hợp azithromycin với ethambutol để điều trị nhiễm MAC lan tỏa (DMAC) ở bệnh nhân nhiễm HIV giai đoạn tiến triển.

Dược lực học

Nhóm dược lý lâm sàng: Macrolid.

Mã ATC: J01FA10.

Azithromycin là thuốc đầu tiên của phân nhóm các kháng sinh macrolid, được biết đến như là các azalid, và khác về mặt hóa học với erythromycin, về mặt hóa học nó được tạo thành bằng cách đính một nguyên tử nitơ vào vòng lacton của erythromycin.

Azithromycin gắn với rRNA 23S của tiểu đơn vị ribosom 50S. Nó ngăn chặn sự tổng hợp protein bằng cách ức chế bước chuyển peptid/chuyển vị của quá trình tổng hợp protein và ức chế sự gắn kết của tiểu đơn vị ribosom 50S.

Điện sinh lý tim

Việc kéo dài khoảng QTc được nghiên cứu trong một thử nghiệm song song, ngẫu nhiên, đối chứng với giả dược ở 116 đối lượng khỏe mạnh đã dùng chloroquine (1000mg) đơn độc hoặc kết hợp với azithromycin (500mg, 1000mg và 1500mg ngày một lần). Khi sử dụng đồng thời với azithromycin, sự tăng khoảng QTc phụ thuộc vào liều lượng và nồng độ. So với việc dùng đơn độc chloroquin, QTcF tăng với mức trung bình tối đa (giới hạn trên của khoảng tin cậy 95%) là 5 (10) mill giây, 7 (12) mill giây và 9 (14) mill giây khi sử dụng đồng thời azithromycin ở các mức lần lượt là 500mg, 1000mg và 1500mg.

Cơ chế kháng thuốc

Hai cơ chế kháng thuốc phổ biến nhất đã gặp với nhóm macrolid, bao gồm azithromycin, là làm biến đổi đích tác dụng (phổ biến nhất là methyl hóa rRNA 23S) và bơm tống thuốc chủ động. Sự diễn ra của các cơ chế này thay đổi theo loài và trong cùng một loài, tần suất kháng thuốc thay đổi theo vị trí địa lý.

Sự biến đổi ribosom quan trọng nhất quyết định việc giảm gắn kết macrolid là dimethyl hóa (N6) sau dịch mã của adenin tại nucleotid A2058 (hệ thống đánh số Escherichia coli) của rRNA 23S bằng các methylase được mã hóa bởi gen erm (erythromycin ribosom methylase).

Biến đổi ribosom thường quyết định sự kháng chéo (kiểu hình MLSb) với các nhóm kháng sinh khác có cùng vị trí liên kết ribosom với macrolid: Các lincosamid (bao gồm clindamycin), và các streptogramin B (ví dụ như thành phần quinupristin của quinupristin/daltopristin). Các gen erm khác nhau có mặt ở các loài vi khuẩn khác nhau, đặc biệt là streptococci và staphylococci. Tính nhạy cảm với macrolid cũng có thể bị ảnh hưởng bởi sự đột biến ít gặp hơn trên cácnucleotid A2058 và A2059 và tại một số vị trí khác của rRNA 23S, hoặc trên protein ribosom tiểu đơn vị lớn L4 và L22.

Cơ chế bơm tống thuốc gặp ở một số loài, bao gồm cả vi khuẩn Gram âm, chẳng hạn như Haemophilus influenzae (khi đó nồng độ ức chế tối thiểu [MIC] có thể tăng cao hơn) và staphylococci, ở streptococci và enterococci, bơm tống thuốc chủ động nhận diện macrolid vòng 14 và 15 (bao gồm tương ứng là erythromycin và azithromycin) được mã hóa bằng các gen mef(A).

Phương pháp xác định độ nhạy cảm in vitro của vi khuẩn với azithromycin

Cần tiến hành kiểm tra độ nhạy cảm bằng các phương pháp chuẩn trong phòng thí nghiệm như các phương pháp mô tả trong Viện Tiêu chuẩn Lâm sàng và Kiểm nghiệm (CLSI). Các phương pháp này bao gồm phương pháp pha loãng (xác định MIC) và phương pháp thử độ nhạy cảm trên đĩa. Cả CLSI và ủy ban Châu Âu về kiểm tra độ nhạy cảm kháng khuẩn (EUCAST) đều cung cấp chuẩn diễn giải cho các phương pháp này.

Dựa trên một số nghiên cứu, khuyến cáo tiến hành kiểm tra hoạt tính azithromycin in vitro trong môi trường không khí thường để đảm bảo pH sinh lý của môi trường nuôi cấy. Tăng nồng độ C02, như thường được dùng với streptococci và vi khuẩn kỵ khí và đôi khi được dùng cho các loài khác, làm giảm pH của môi trường. Điều này làm tăng tác dụng bất lợi trên hoạt lực biểu kiến của azithromycin nhiều hơn so với các macrolid khác.

Các điểm gián đoạn độ nhạy cảm CLSI, dựa trên cả thử nghiệm vi pha loãng canh thang và khuếch tán trên thạch, ủ trong môi trường không khí thường, được ghi trong bảng dưới dây:

Tiêu chuẩn CLSI – diễn giải độ nhạy cảm theo phương pháp pha loãng

^a Bao gồm Streptococcus pneumoniae, streptococci tan huyết nhóm β và viridans streptococci.

^b Hiện chưa có dữ liệu về chủng kháng thuốc nên không xác lập bất kỳ tiêu chuẩn nào ngoài độ nhạy cảm. Nếu chủng có kết quả MIC ngoài độ nhạy cảm, cần làm thêm xét nghiệm ở phòng thí nghiệm khác.

Ủ trong môi trường không khí thường.

CLSI = Viện Tiêu chuẩn Lâm sàng và Kiểm nghiệm; MIC = Nồng độ ức chế tối thiểu. Nguồn: CLSI, 2012. CLSI, 2010.

Có thể xác định độ nhạy cảm bằng phương pháp khuếch tán đĩa, bằng cách đo đường kính vùng ức chế sau khi ủ trong môi trường không khí thường. Các đĩa đo độ nhạy cảm chứa 15μg azithromycin. Chuẩn diễn giải với vùng ức chế, do CLSI thiết lập trên cơ sở mối tương quan với phân loại mức độ nhạy cảm dựa trên MIC được liệt kê trong bảng dưới đây.

Tiêu chuẩn CLSI – diễn giải độ nhạy cảm theo vùng ức chế trên đĩa

^aBao gồm Streptococcus pneumoniae, streptococci tan huyết nhóm β và viridans streptococci.

Ủ trong môi trường không khí thường.

CLSI = Viện Tiêu chuẩn Lâm sàng và Kiểm nghiệm; mm = Millimét.

Nguồn: CLSI, 2012. CLSI, 2010.

Cần kiểm định tính chính xác của cả phương pháp dĩa khuếch tán và phương pháp pha loãng bằng chủng kiểm soát chất lượng (QC), theo hướng dẫn của CLSI. Các giới hạn chấp nhận được khi thử nghiệm azithromycin với các vi khuẩn này được liệt kê trong bảng dưới dây.

Khoảng kiểm soát chất lượng cho thử nghiệm độ nhạy cảm với azithromycin (CLSI)

Ủ trong môi trường không khí thường.

CLSI = Viện Tiêu chuẩn Lâm sàng và Kiểm nghiệm; MIC = Nồng độ ức chế tối thiểu, mm = Millimét.

Nguồn: CLSI, 2012.

Ủy ban Châu Âu về thử độ nhạy cảm kháng khuấn (EUCAST) cũng đã thiết lập được các điểm gián đoạn độ nhạy cảm cho azithromycin dựa trên việc xác định MIC. Chuẩn nhạy cảm EUCAST được liệt kê trong bảng bên dưới.

Các điểm gián đoạn nhạy cảm EUCAST cho azithromycin

^aBao gồm nhóm A, B, CG.

EUCAST = ủy ban châu Âu về thử độ nhạy cảm kháng khuẩn; MIC = Nồng độ ức chế tối thiểu.

Nguồn: EUCAST website.

Bảng điểm gián đoạn lâm sàng của EUCAST, phiên bản 2.0, có giá trị kể từ ngày 01-01-2012.

Phổ kháng khuẩn

Tỷ lệ bị kháng thuốc mắc phải có thể thay đổi theo vùng địa lý và theo thời gian với những loài cụ thể và cần có thông tin tại địa phương về mức độ kháng thuốc, đặc biệt khi điều trị những trường hợp nhiễm khuẩn nặng. Khi cần thiết, nên tham khảo ý kiến chuyên gia về tỷ lệ kháng thuốc tại địa phương khi gặp những trường hợp nhiễm khuẩn có nghi vấn về hiệu quả kháng khuẩn của thuốc.

Azithromycin có bị kháng chéo với các chủng phân lập Gram dương kháng erythromycin. Như đã nói ở trên, một số biến đổi ribosom nhất định gây kháng chéo với các nhóm kháng sinh có chung vị trí liên kết ribosom như: Các lincosamid (bao gồm clindamycin), và các streptogramin B (ví dụ: Như thành phần quinupristin của quinupristin/dalfopristin). Đã thấy sự giảm tính nhạy cảm của macrolid theo thời gian ở Streptococcus pneumoniae và Staphylococcus aureus, và cũng được quan sát thấy ở viridans streptococci và ở Streptococcus agalactiae. Các vi khuẩn thường nhạy cảm với azithromycin bao gồm:

Vi khuẩn Gram dương kỵ khí không bắt buộc và hiếu khí (các chủng phân lập nhạy cảm với erythromycin): S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S.pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, Streptococci tan huyết nhóm β khác (Nhóm C, F, G), và Streptococci viridans. Các chủng phân lập kháng macrolid tương đối phổ biến ở vi khuẩn Gram dương kỵ khí không bắt buộc và vi khuẩn hiếu khí, đặc biệt là S. aureus kháng methicilin (MRSA) và S. pneumoniae kháng penicilin (PRSP).

Vi khuẩn Gram âm kỵ khí không bắt buộc và hiếu khí: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis*, và Neisseria gonorrhoecte*. Loài Pseudomonas và hầu hết Enterobacteriaceae vốn đã kháng azithromycin, mặc dù azithromycin đã được dùng để điều trị nhiễm Salmonella enterica.

Vi khuẩn kỵ khí: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. và Prevotella bivia.

Các vi khuẩn khác: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum, và Ureaplasma urealyticum.

Nhiễm khuẩn cơ hội đi kèm với nhiễm HIV: MAC*, và các vi sinh vật nhân chuẩn Pneumocystis jirovecii và Toxoplasma gondii.

*Hiệu quả của azithromycin đối với các loài kể trên đã được chứng minh trong thử nghiệm lâm sàng.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi dùng qua đường uống trên người, azithromycin được phân bố rộng khắp cơ thể; sinh khả dụng xấp xỉ 37%. Thuốc đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 2 – 3 giờ.

Phân bố

Trong các nghiên cứu trên động vật, quan sát thấy nồng độ cao của azithromycin trong các đại thực bào. Ở mô hình thực nghiệm, nồng độ của azithromycin được giải phóng trong giai đoạn thực bào hoạt động cao hơn là ở giai đoạn tế bào thực bào chưa được kích thích, ở các mô hình trên động vật, tình trạng này dẫn đến nồng độ cao của azithromycin được đưa đến vị trí nhiễm khuẩn.

Các nghiên cứu về dược động học ở người đã cho thấy rằng nồng độ của azithromycin ở mô cao hơn đáng kể so với trong huyết tương (lên đến 50 lần nồng độ tối đa quan sát được trong huyết tương), điều này cho thấy thuốc có độ gắn kết cao với mô.

Nồng độ thuốc ở các mô đích như phổi, amiđan và tuyến tiền liệt vượt quá MlC₉₀ đối với hầu hết các tác nhân gây bệnh sau khi dùng liều duy nhất 500mg. Sau khi uống liều hàng ngày 600mg azithromycin, nồng độ đỉnh trong huyết tương (C_max) lần lượt là 0,33μg/ml và 0,55μg/ml ở Ngày 1 và Ngày 22. Nồng độ đỉnh trung bình quan sát được ở bạch cầu, vị trí chủ yếu nhiễm MAC lan tỏa, là 252μg/ml (± 49%) và duy trì trên 146μg/ml (± 33%) trong 24 giờ ở trạng thái nồng độ ổn định.

Chuyển hóa

Phần lớn azithromycin có mặt trong cơ thể thải trừ qua mật ở dạng không chuyển hóa. Hiện chưa có nghiên cứu in vitro và in vivo đánh giá chuyển hóa của azithromycin được thực hiện.

Thài trừ

Thời gian bán thải trong huyết tương liên quan chặt chẽ với thời gian bán thải ở mô, khoảng từ 2 đến 4 ngày. Khoảng 12% liều dùng sau khi tiêm tĩnh mạch được thải trừ qua đường tiết niệu dưới dạng không chuyển hóa trong vòng 3 ngày, phần lớn trong 24 giờ đầu tiên.

Đường thải trừ qua mật là đường thải trừ chủ yếu của azithromycin đối với dạng thuốc chưa biến đổi sau khi dùng qua đường uống. Đã tìm thấy trong mật người, nồng độ rất cao thuốc chưa chuyển hóa cùng với 10 chất chuyển hóa, được tạo thành qua phản ứng khử methyl ở N- và 0-, hydroxyl hóa các vòng desosamin và aglycon, và sự phân tách chất liên kết cladinose. So sánh giữa định lượng bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao và định lượng bằng phương pháp vi sinh trên các mô cho thấy rằng các chất chuyển hóa không có vai trò gì trong hoạt tính vi sinh của azithromycin.

Dược động học trên đối tượng đặc biệt

Người cao tuổi

Ở người tình nguyện cao tuổi (> 65 tuổi), sau 5 ngày dùng thuốc, giá trị AUC hơi cao hơn so với ở người tình nguyện trẻ tuổi (< 40 tuổi), nhưng không có ý nghĩa về mặt lâm sàng, do đó không cần phải điều chỉnh liều.

Suy thận

Các đặc tính dược động học của azithromycin ở các đối tượng suy thận mức độ từ nhẹ đến vừa (GFR10 – 80ml/phút) không bị ảnh hưởng sau khi dùng liều duy nhất 1g azithromycin giải phóng ngay. Đã quan sát thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về diện tích dưới đường cong AUC_0-120 (8,8μg.giờ/ml so với 11,7μg.giờ/ml), nồng độ đỉnh C_max (1,0μg/ml so với 1,6μg/ml) và độ thanh thải CLr (2,3ml/phút/kg so với 0,2ml/phút/kg) giữa nhóm bị suy thận nặng (GFR < 10ml/phút) và nhóm có chức năng thận bình thường.

Suy gan

Không có sự thay đổi đáng kể về dược động học trong huyết tương của azithromycin ở những người bị suy gan từ mức độ nhẹ (nhóm A) đến trung bình (nhóm B) so với người có chức năng gan bình thường. Lượng azithromycin tìm thấy trong nước tiểu của những bệnh nhân này có tăng lên, có lẽ là để bù vào sự giảm độ thanh thải qua gan.

Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng: Đã quan sát thấy tăng phospholipid (tích lũy phospholipid trong tế bào) ở nhiều mô (ví dụ: Mắt, hạch rễ sau, gan, túi mật, thận, lách hoặc tụy) của chuột nhắt, chuột cống và chó được dùng azithromycin liều đa. Tăng phospholipid cũng quan sát thấy ở các mô của chuột cống và chó mới sinh với mức độ tương tự. Tác dụng này có thể hồi phục sau khi dừng điều trị bằng azithromycin. Sự liên hệ giữa các phát hiện trên đối với động vật và với con người chưa được xác định.

Trong các nghiên cứu về khả năng sinh sản được tiến hành ở chuột cống, giảm tỷ lệ mang thai đã được ghi nhận sau khi dùng azithromycin. Mối liên quan của phát hiện này trên người vẫn chưa xác định được.