Chỉ định

Thuốc Tridjantab chỉ định điều trị trong các trường hợp điều trị đái tháo đường typ 2 ở người lớn như một liệu pháp bổ sung cho chế độ ăn kiêng và vận động để cải thiện kiểm soát đường huyết:

• Đơn trị liệu: Khi bệnh nhân không phù hợp điều trị với metformin do không dung nạp hoặc có chống chỉ định do suy thận.
• Điều trị phối hợp: Dùng phối hợp với các thuốc khác để điều trị bệnh đái tháo đường, kể cả insulin, khi các thuốc này không kiểm soát tốt đường huyết.

Dược lực học

Nhóm dược lý: Thuốc điều trị đái tháo đường, chất ức chế DPP-4.

Mã ATC: A10BH05.

Cơ chế hoạt động:

Linagliptin là một chất ức chế enzym DPP-4 (Dipeptidyl peptidase 4, EC 3.4.14.5), là enzym tham gia vào quá trình bất hoạt hormon incretin GLP-1 và GIP (peptid-1 giống glucagon). Những hormon này thường bị phân hủy nhanh bởi enzym DPP-4. Cả hai hormon incretin đều tham gia vào quá trình điều hòa sinh lý cân bằng glucose. Incretin được bài tiết ở một nồng độ thấp suốt ngày và nồng độ này tăng lên ngay lập tức sau khi ăn. GLP-1 và GIP tăng sinh tổng hợp và bài tiết insulin từ các tế bào beta ở tụy trong tình trạng bình thường và tăng đường huyết. Hơn thế nữa, GLP-1 cũng làm giảm bài tiết glucagon từ các tế bào alpha ở tụy, dẫn đến làm giảm bài tiết đường ở gan. Linagliptin gắn kết rất hiệu quả với DPP-4 và có thể tách rời được nhờ đó làm tăng nồng độ incretin hoạt tính ổn định và kéo dài. Linagliptin tăng bài tiết insulin phụ thuộc vào glucose và làm giảm bài tiết glucagon, do đó nhìn chung cải thiện cân bằng glucose. Linagliptin gắn kết một cách chọn lọc với DPP-4 và có tính chọn lọc > 10.000 lần so với hoạt tính DPP-8 hoặc DPP-9 trên in vitro.

Các thử nghiệm lâm sàng:

Đơn trị liệu linagliptin ở các bệnh nhân không dùng được metformin:

Tính hiệu quả và độ an toàn của đơn trị liệu bằng linagliptin đã được đánh giá trong một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược với thời gian 24 tuần. Điều trị linagliptin một lần mỗi ngày ở liều 5 mg cho thấy cải thiện đáng kể HbA1c (giảm 0,69% so với giả dược), từ những bệnh nhân có giá trị HbA1c ban đầu khoảng 8%. Linagliptin cũng cho thấy những cải thiện đáng kể lượng đường trong huyết tương lúc đói (FPG) và đường huyết 2 giờ sau khi ăn (PPG) so với giả dược. Tỉ lệ hạ đường huyết được quan sát ở bệnh nhân điều trị bằng linagliptin là tương tự với giả dược.

Tính hiệu quả và độ an toàn của đơn trị liệu linagliptin cũng được đánh giá ở những bệnh nhân có điều trị với metformin không phù hợp, do không dung nạp hoặc chống chỉ định, được thực hiện trong một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược kéo dài 18 tuần. Linagliptin cải thiện đáng kể chỉ số HbA1c, (giảm 0,57% so với giả dược), từ giá trị HbA1c trung bình ban đầu là 8,09%. Linagliptin cũng cho thấy cải thiện đáng kể lượng đường trong huyết tương lúc đói (FPG) so với giả dược. Tỷ lệ hạ đường huyết được quan sát ở những bệnh nhân điều trị với linagliptin là tương tự với giả dược.

Linagliptin bổ sung điều trị với metformin:

Tính hiệu quả và an toàn của linagliptin kết hợp với metformin đã được đánh giá trong một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược kéo dài 24 tuần. Linagliptin cải thiện đáng kể HbA1c, (giảm 0,64% so với giả dược), so với giá trị HbA1c trung bình ban đầu là 8%. Linagliptin cũng cho thấy cải thiện đáng kể lượng đường trong huyết tương lúc đói (FPG), và đường huyết 2 giờ sau khi ăn (PPG) so với giả dược. Tỷ lệ hạ đường huyết được quan sát ở những bệnh nhân điều trị với linagliptin là tương tự với giả dược.

Linagliptin bổ sung điều trị kết hợp metformin và sulphonylurea:

Một nghiên cứu đối chứng giả dược kéo dài 24 tuần được tiến hành nhằm đánh giá tính hiệu quả và an toàn của linagliptin 5 mg so với giả dược, trên những bệnh nhân chưa được điều trị thỏa đáng với metformin kết hợp sulphonylurea. Linagliptin giúp cải thiện đáng kể chỉ số HbA1c (giảm 0,62% so với giả dược), từ giá trị HbA1c trung bình ban đầu là 8,14%. Linagliptin cũng cho thấy cải thiện đáng kể lượng đường trong huyết tương lúc đói (FPG), và đường huyết 2 giờ sau khi ăn (PPG) so với giả dược.

Linagliptin bổ sung điều trị kết hợp metformin và empagliflozin:

Ở những bệnh nhân điều trị không kiểm soát tốt bằng metformin và empagliflozin (10 mg (n = 247) hoặc 25 mg (n = 217)), khi điều trị kéo dài 24 tuần với liệu pháp bổ sung linagliptin 5 mg,  giúp chỉ số HbA1c trung bình giảm 0,53% (khác biệt đáng kể so với bổ sung giả dược là giảm 0,32%) và giảm 0,58% (khác biệt đáng kể so với bổ sung giả dược là giảm 0,47%). Có ý nghĩa thống kê đáng kể về tỷ lệ bệnh nhân có HbA1c ban đầu ≥ 7,0% và điều trị với linagliptin 5 mg đạt được HbA1c mục tiêu < 7% so với giả dược.

Linagliptin bổ sung điều trị với insulin:

Tính hiệu quả và độ an toàn của việc dùng bổ sung linagliptin 5 mg vào insulin đơn trị liệu hoặc kết hợp với metformin và/hoặc pioglitazon đã được đánh giá trong một nghiên cứu mù đôi đối chứng với giả dược kéo dài trong 24 tuần. Linagliptin đã có những cải thiện đáng kể về HbA1c (giảm 0,65% so với giả dược) so với mức HbA1c cơ bản trung bình là 8,3%. Linagliptin cũng cho thấy sự cải thiện đáng kể về đường huyết lúc đói (FPG) so với giả dược, và tỷ lệ bệnh nhân đạt HbA1c mục tiêu là < 7,0% cao hơn so với giả dược. Kết quả này đạt được với liều insulin ổn định (40,1 IU). Trọng lượng cơ thể không khác biệt đáng kể giữa các nhóm. Không có ảnh hưởng đáng kể trên lipid huyết tương. Tỉ lệ hạ đường huyết quan sát được là tương tự giữa các nhóm bệnh nhân điều trị bằng linagliptin và giả dược (22,2% linagliptin, 21,2% giả dược).

Dữ liệu 24 tháng cho linagliptin bổ sung vào metformin và so sánh với glimepirid:

Trong một nghiên cứu so sánh hiệu quả và tính an toàn của việc bổ sung linagliptin 5 mg hoặc glimepirid (liều trung bình 3 mg) ở bệnh nhân chưa được kiểm soát đường huyết tốt với metformin đơn trị liệu, linagliptin có mức giảm trung bình HbA1c là -0,16% (với mức HbA1c cơ bản trung bình là 7,69%) và -0,36% với glimepirid (với mức HbA1c cơ bản trung bình là 7,69%) với sự khác biệt điều trị trung bình là 0,20%. Tỉ lệ hạ đường huyết ở nhóm bệnh nhân dùng linagliptin (7,5%) thấp hơn đáng kể so với nhóm dùng glimepirid (36,1%). Những bệnh nhân điều trị với linagliptin giảm trọng lượng cơ thể (-1,39 kg), còn ở bệnh nhân dùng glimepirid tăng cân (+1,29 kg) so với ban đầu.

Linagliptin bổ sung điều trị ở bệnh nhân suy thận nặng, dữ liệu 12 tuần có đối chứng giả dược (điều trị ổn định) và 40 tuần ở giai đoạn mở rộng có đối chứng giả dược (có thể chỉnh thuốc):

Tính hiệu quả và độ an toàn của linagliptin cũng được đánh giá ở những bệnh nhân đái tháo đường typ 2 bị suy thận nặng trong một nghiên cứu mù đôi so với giả dược trong 12 tuần, trong thời gian này các điều trị đái tháo đường trước được giữ ổn định. Các bệnh nhân được điều trị trước với các trị liệu khác nhau bao gồm insulin dùng riêng hoặc phối hợp với các thuốc chống đái tháo đường khác như sulphonylurea, glinid và pioglitazon. Có giai đoạn theo dõi kéo dài 40 tuần có thể điều chỉnh liều các thuốc đái tháo đường sử dụng ban đầu.

Linagliptin cải thiện đáng kể HbA1c (-0,59% so với giả dược sau 12 tuần), từ giá trị HbA1c ban đầu trung bình là 8,2%. Khác biệt HbA1c được quan sát so với giả dược là -0,72% sau 52 tuần.

Trọng lượng cơ thể không khác biệt đáng kể giữa các nhóm. Tỷ lệ hạ đường huyết ở bệnh nhân điều trị với linagliptin cao hơn giả dược, do có sự tăng về các biến cố hạ đường huyết không triệu chứng. Không có sự khác biệt giữa các nhóm về các biến cố hạ đường huyết nghiêm trọng.

Linagliptin bổ sung điều trị ở những bệnh nhân cao tuổi (≥ 70 tuổi) đái tháo đường typ 2:

Tính hiệu quả và an toàn của linagliptin ở bệnh nhân cao tuổi đái tháo đường typ 2 (độ tuổi từ 70 trở lên) đã được đánh giá trong một nghiên cứu mù đôi so với giả dược kéo dài 24 tuần. Lúc được đưa vào nghiên cứu, bệnh nhân đang được điều trị với metformin và/hoặc sulphonylurea và/hoặc insulin. Liều dùng các thuốc điều trị đái tháo đường này được giữ ổn định trong 12 tuần đầu, sau đó được phép chỉnh liều. Linagliptin giúp cải thiện đáng kể chỉ số HbA1c (- 0,64%  so với giả dược sau 24 tuần), tính từ giá trị HbA1c trung bình lúc ban đầu là 7,8%. Linagliptin cũng cải thiện đáng kể đường huyết lúc đói (FPG) so với giả dược. Trọng lượng cơ thể không khác biệt đáng kể giữa các nhóm.

Nguy cơ tim mạch:

Trong một phân tích tổng hợp các biến cố tim mạch được đánh giá một cách độc lập từ 19 nghiên cứu lâm sàng (kéo dài từ 18 tuần đến 24 tháng) liên quan đến các bệnh nhân bị đái tháo đường typ 2, điều trị bằng linagliptin không liên quan với tăng nguy cơ tim mạch. Tiêu chí chính gồm kết hợp các biến cố: Sự xuất hiện hoặc thời gian xuất hiện đầu tiên của tử vong do nhồi máu cơ tim, nhồi máu cơ tim không gây tử vong, đột qụy không gây tử vong hoặc nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định, là thấp hơn không đáng kể khi dùng linagliptin so với cả thuốc so sánh có hoạt tính hoặc giả dược.

Đối tượng trẻ em:

Tính hiệu quả và an toàn của linagliptin trên trẻ em và thanh thiếu niên chưa được xác định. Không có sẵn dữ liệu.

Dược động học

Dược động học của linagliptin đã được mô tả nhiều ở những người khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường typ 2. Sau khi uống liều 5 mg ở người tình nguyện khỏe mạnh hoặc bệnh nhân, linagliptin được hấp thu nhanh với nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) xuất hiện 1,5 giờ sau khi dùng.

Nồng độ linagliptin trong huyết tương giảm tối thiểu theo 2 giai đoạn với thời gian thải trừ dài (thời gian bán thải tận cùng của linagliptin dài hơn 100 giờ), điều này liên quan đến trạng thái có thể bão hòa, liên kết chặt chẽ của linagliptin với DPP-4 và không góp phần vào việc tích lũy của thuốc. Thời gian bán thải tích lũy có hiệu quả của linagliptin được xác định sau khi uống đa liều linagliptin 5 mg, xấp xỉ 12 giờ. Sau khi dùng một liều duy nhất mỗi ngày, nồng độ huyết tương ở trạng thái ổn định của linagliptin 5 mg đạt được sau khi dùng liều thứ 3. AUC huyết tương của linagliptin tăng vào khoảng 33% sau khi dùng những liều 5 mg ở trạng thái ổn định so với liều đầu tiên. Hệ số biến thiên trong mỗi bệnh nhân và giữa các bệnh nhân đối với AUC linagliptin là nhỏ (tương ứng là 12,6% và 28,5%). AUC huyết tương của linagliptin tăng dưới mức tỷ lệ với liều. Dược động học của linagliptin nhìn chung là tương đương ở đối tượng khỏe mạnh và ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2.

Hấp thu: Sinh khả dụng tuyệt đối của linagliptin khoảng 30%. Uống linagliptin cùng với bữa ăn giàu chất béo làm kéo dài thời gian đạt Cmax thêm 2 giờ và giảm Cmax 15% nhưng không thấy ảnh hưởng đến AUC 0-72h. Không có ảnh hưởng mang ý nghĩa lâm sàng của các thay đổi Cmax và Tmax, do đó linagliptin có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Phân bố: Do liên kết mô, thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định sau khi dùng đơn liều 5 mg đường tĩnh mạch của linagliptin ở người khỏe mạnh vào khoảng 1.110 lít, cho thấy linagliptin được phân bố rộng rãi tới các mô. Liên kết protein huyết tương của linagliptin phụ thuộc vào nồng độ, giảm từ 99% ở nồng độ 1 nmol/L đến 75 – 89% ở nồng độ  ≥ 30 nmol/L, phản ảnh sự bão hòa liên kết với DPP-4 khi tăng nồng độ linagliptin. Ở nồng độ cao, khi DPP-4 được hoàn toàn bão hòa, 70 – 80% linagliptin được liên kết với các protein huyết tương khác ngoài DPP-4, do vậy 20 – 30% ở dạng không liên kết trong huyết tương.

Chuyển hóa: Sau khi uống một liều 10 mg [14C] linagliptin, khoảng 5% chất có hoạt tính phóng xạ được bài tiết vào nước tiểu. Chuyển hóa đóng vai trò thứ yếu trong quá trình thải trừ của linagliptin. Một chất chuyển hóa chính với nồng độ tương đối là 13,3% liều linagliptin ở trạng thái ổn định được phát hiện là chất không có hoạt tính dược lý và do vậy không đóng góp vào hoạt động ức chế DPP-4 trong huyết tương của linagliptin.

Thải trừ: Sau khi cho người khỏe mạnh uống [14C] linagliptin, khoảng 85% liều sử dụng có hoạt tính phóng xạ được thải trừ theo phân (80%) hoặc nước tiểu (5%) trong vòng 4 ngày uống thuốc. Độ thanh thải qua thận ở trạng thái ổn định vào khoảng 70 ml/phút.

Đối tượng đặc biệt

Suy thận: Một nghiên cứu nhãn mở, đa liều được tiến hành để đánh giá dược động học của linagliptin (liều 5 mg) ở những bệnh nhân suy thận mạn với các mức độ khác nhau so với những người đối chứng khỏe mạnh. Nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân suy chức năng thận được phân loại dựa trên độ thanh thải creatinin từ nhẹ (50 tới < 80 ml/phút), trung bình (30 tới < 50 ml/phút), và nặng (< 30 ml/phút), cũng như những bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) đang lọc máu. Ngoài ra, những bệnh nhân bị đái tháo đường typ 2 và suy thận nặng (< 30 ml/phút) cũng được so sánh với bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có chức năng thận bình thường. Độ thanh thải creatinin được tính bằng cách đo độ thanh thải creatinin trong nước tiểu 24 giờ hoặc ước tính từ creatinin huyết thanh dựa vào công thức Cockcroft-Gault:

CrCL = [140 – độ tuổi (năm)] x trọng lượng cơ thể (kg) {x 0,85 cho bệnh nhân nữ} / [72 x creatinin huyết thanh (mg/dL)].

Ở trạng thái ổn định, nồng độ linagliptin ở những bệnh nhân suy thận nhẹ tương đương với người khỏe mạnh. Trong trường hợp suy thận trung bình, có sự gia tăng vừa phải nồng độ lên khoảng 1,7 lần so với nhóm chứng. Nồng độ ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 bị suy thận nặng tăng khoảng 1,4 lần so với bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có chức năng thận bình thường. Dự đoán trạng thái ổn định đối với AUC của linagliptin ở những bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) cho thấy nồng độ tiếp xúc tương tự những bệnh nhân suy thận vừa hoặc nặng. Ngoài ra, linagliptin ít có khả năng được loại bỏ tới mức độ đáng kể qua điều trị lọc máu hoặc thẩm phân phúc mạc. Do đó, không cần thiết phải chỉnh liều linagliptin ở những bệnh nhân có bất kỳ mức độ suy thận nào.

Suy gan: Ở những bệnh nhân không đái tháo đường có suy gan nhẹ, trung bình và suy gan nặng (theo phân loại Child-Pugh), AUC và Cmax của linagliptin giống như những người đối chứng khỏe mạnh sau khi dùng đa liều 5 mg linagliptin. Không cần thiết phải chỉnh liều linagliptin cho những bệnh nhân đái tháo đường bị suy gan nhẹ, trung bình hoặc nặng.

Chỉ số khối cơ thể (BMI): Không cần điều chỉnh liều dựa vào BMI. Chỉ số khối cơ thể không có ảnh hưởng lâm sàng liên quan tới dược động học của linagliptin dựa vào một phân tích dược động học trên dân số nghiên cứu từ dữ liệu giai đoạn I và giai đoạn II.

Giới tính: Không cần điều chỉnh liều dựa vào giới tính. Giới tính không có ảnh hưởng lâm sàng liên quan tới dược động học của linagliptin dựa vào một phân tích dược động học trên dân số nghiên cứu từ dữ liệu giai đoạn I và giai đoạn II.

Người cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều theo tuổi cho đến 80 tuổi, do tuổi không có ảnh hưởng lâm sàng liên quan đến dược động học của linagliptin dựa vào một phân tích dược động học trên dân số nghiên cứu từ dữ liệu giai đoạn I và giai đoạn II. Các đối tượng cao tuổi (65 đến 80 tuổi, người lớn tuổi nhất là 78 tuổi) có nồng độ linagliptin huyết tương tự như đối tượng trẻ tuổi hơn.

Trẻ em: Các nghiên cứu xác định về dược động học của linagliptin ở trẻ em còn hạn chế.

Chủng tộc: Không cần điều chỉnh liều dựa trên yếu tố chủng tộc. Chủng tộc không có ảnh hưởng rõ rệt đến nồng độ của linagliptin trong huyết tương dựa trên phân tích tổng hợp các dữ liệu dược động học có sẵn, bao gồm các bệnh nhân gốc da trắng, gốc Tây Ban Nha, châu Phi và châu Á. Ngoài ra, các đặc tính dược động học của linagliptin cũng tương tự như trong các nghiên cứu giai đoạn I dành riêng cho người tình nguyện khỏe mạnh Nhật Bản, Trung Quốc và da trắng.