Chỉ định

Thuốc Sitagibes 100 được chỉ định để cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp II.

Đơn trị liệu:

Ở những bệnh nhân không được kiểm soát đầy đủ chỉ bằng chế độ ăn và tập luyện và đối với những người không phù hợp sử dụng metformin do chống chỉ định hoặc không dung nạp được.

Trong phối hợp hai loại thuốc:

Với metformin, khi metformin đơn trị liệu cùng chế độ ăn kiêng và luyện tập không đem lại sự kiểm soát đường huyết đầy đủ.

Với một sulphonylurea (SU) khi chế độ ăn, luyện tập cộng với liều dung nạp tối đa sulphonylurea đơn độc không đem lại sự kiểm soát đường huyết đầy đủ và khi metformin không phù hợp do chống chỉ định hoặc không dung nạp.

Với chất chủ vận PPARy (như nhóm thiazolidinediones) khi một chất chủ vận PPARy cùng chế độ ăn kiêng và vận động thể lực không kiểm soát được đường huyết đầy đủ.

Trong phối hợp ba loại thuốc:

Với metformin và một sulphonylurea khi hai loại thuốc này cùng chế độ ăn kiêng và vận động thể lực không kiểm soát được đường huyết đầy đủ.

Với metformin và một chất chủ vận PPARy khi hai loại thuốc này cùng chế độ ăn kiêng và vận động thể lực không kiểm soát được đường huyết đầy đủ.

Sitagliptin cũng được chỉ định phối hợp với insulin (có hoặc không có metformin) khi chế độ ăn, luyện tập và liều insulin ổn định không đem lại sự kiểm soát đường huyết đầy đủ.

Dược lực học

Nhóm dược lý: Nhóm thuốc dùng cho bệnh đái tháo đường, chất ức chế dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4)

Mã ATC: A10BH01

Cơ chế hoạt động: Sitagliptin thuộc nhóm thuốc trị tiểu đường, gọi là chất ức chế dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) có tác dụng cải thiện đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 bằng cách làm tăng nồng độ các hormone incretin thể hoạt động. Các hormone incretin bao gồm peptide giống glucagon 1 (glucagon-like peptide-1: GLP-1) và polypeptide kích thích tiết insulin và phụ thuộc vào glucose (glucose-depen-dent insulinotropic polypeptide: GIP), được phóng thích từ ruột suốt ngày, và tăng nồng độ đáp ứng với bữa ăn. Các hormone incretin này là thành phần của hệ thống nội sinh tham gia vào sự điều hòa sinh lý tình trạng cân bằng nội môi glucose.

Khi nồng độ glucose bình thường hoặc tăng cao, GLP-1 và GIP làm tăng sự tổng hợp và phóng thích insulin từ các tế bào beta tuyến tụy qua các đường truyền tín hiệu nội bào liên kết với AMP vòng. Người ta đã chứng minh việc điều trị với các chất ức chế GLP-1 hoặc DPP-4 trên các mô hình động vật bị đái tháo đường type 2 đã làm cải thiện đáp ứng của tế bào beta đối với glucose và kích thích sinh tổng hợp và phóng thích insulin.

Sự hấp thu và sử dụng glucose tại mô gia tăng khi nồng độ insulin cao hơn. Ngoài ra, GLP-1 làm giảm tiết glucagon từ tế bào alpha tuyến tụy. Nồng độ glucagon giảm cùng với nồng độ insulin trong máu cao hơn dẫn đến giảm sản xuất glucose tại gan, dẫn đến giảm nồng độ glucose trong máu. Các tác dụng này của GLP-1 và GIP phụ thuộc vào glucose, khi nồng độ glucose trong máu thấp, không quan sát thấy sự kích thích phóng thích insulin hoặc ức chế tiết glucagon. Đối với cả GLP-1 và GIP, sự kích thích phóng thích insulin được tăng cường khi nồng độ glucose tăng lên vượt ngưỡng bình thường. Hơn nữa,

GLP-1 không làm suy giảm đáp ứng bình thường của glucagon đối với tình trạng đường huyết thấp. Hoạt tính của GLP-1 và GIP bị hạn chế bởi enzyme DPP-4, là enzyme nhanh chóng thủy phân các hormone incretin thành các chất không hoạt tính.

Sitagliptin ngăn ngừa DPP-4 thủy phân các hormone incretin, do đó làm tăng nồng độ các dạng hoạt tính của GLP-1 và GIP trong huyết tương. Bằng cách tăng nồng độ incretin dạng hoạt động, sitagliptin làm tăng phóng thích insulin và giảm nồng độ glucagon theo cách thức phụ thuộc vào glucose. Ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 có tình trạng tăng đường huyết, sự thay đổi nồng độ insulin và glucagon này dẫn đến giảm nồng độ hemoglobin A1c (HbA1c) và nồng độ glucose lúc đói và sau khi ăn. Cơ chế phụ thuộc vào glucose này của sitagliptin khác biệt với cơ chế tác dụng của các sulfamid hạ đường huyết; các sulfamid hạ đường huyết làm tăng tiết insulin ngay cả khi nồng độ glucose thấp và có thể dẫn đến hạ đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 và ở đối tượng bình thường.

Sitagliptin là 1 chất ức chế mạnh, chọn lọc cao trên enzyme DPP-4 và không ức chế các enzyme liên quan gần là DPP-8 hoặc DPP-9 ở các nồng độ điều trị.

Trẻ em:

Cơ quan quản lý dược phẩm châu Âu (EMA) đã ngưng việc trình kết quả nghiên cứu sitagliptin trong một hoặc nhiều đối tượng trẻ em mắc đái tháo đường type 2.

Dược động học

Hấp thu

Ở người tình nguyện khỏe mạnh khi uống 1 liều đơn 100 mg, sitagliptin được hấp thu nhanh chóng đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 1 – 4 giờ sau khi uống thuốc. AUC trung bình của sitagliptin trong huyết tương là 8,52 µM/giờ, Cmax là 950 nM. Sinh khả dụng tuyệt đối của sitagliptin khoảng 87%. Do uống thuốc cùng với bữa ăn có nhiều chất béo không ảnh hưởng đến dược động học của sitagliptin dùng cùng lúc, nên có thể dùng sitagliptin cùng hoặc không cùng với thức ăn (lúc bụng no hoặc lúc bụng đói).

AUC huyết tương của sitagliptin gia tăng tương ứng theo liều dùng. Tỷ lệ liều dùng không được thiết lập cho C_max và C_24giờ (C_max tăng theo tỷ lệ liều lớn hơn và C_24giờ tăng theo tỷ lệ liều ít hơn).

Phân bố

Thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định sau khi dùng 1 liều đơn sitagliptin 100 mg đường tĩnh mạch ở đối tượng khỏe mạnh là khoảng 198 lít. Tỷ lệ sitagliptin gắn kết thuận nghịch với các protein huyết tương thấp (38%).

Chuyển hóa

Sitagliptin được đào thải chủ yếu trong nước tiểu ở dạng không đổi và một phần nhỏ qua đường chuyển hóa. Gần 79% sitagliptin được thải trong nước tiểu ở dạng không đổi.

Sau khi uống 1 liều sitagliptin có đánh dấu [14C], khoảng 16% chất có tính phóng xạ là các chất chuyển hóa của sitagliptin. 6 chất chuyển hóa này được phát hiện ở nồng độ vết và được cho là không liên quan đến hoạt tính ức chế DPP-4 huyết tương của sitagliptin. Những nghiên cứu in vitro đã chứng minh enzyme chủ yếu chịu trách nhiệm cho sự chuyển hóa hạn chế của sitagliptin là CYP3A4, với sự góp phần của CYP2C8.

Dựa vào dữ liệu in vitro, người ta cho rằng sitagliptin cũng không có tác dụng ức chế CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 hoặc 2B6, và không cảm ứng CYP3A4 và CYP1A2.

Thải trừ:

Sau khi các đối tượng khỏe mạnh uống 1 liều sitagliptin [14C], xấp xỉ 100% chất có tính phóng xạ được thải trong phân (13%) hoặc nước tiểu (87%) trong 1 tuần dùng thuốc. Thời gian bản thải đo được sau khi uống 1 liều sitagliptin 100 mg xấp xỉ 12,4 giờ và sự thanh thải qua thận khoảng 350 ml/phút.

Sitagliptin được đào thải chủ yếu qua thận với sự bài tiết chủ động qua ống thận. Sitagliptin là 1 chất nền đối với chất chuyên chở anion hữu cơ 3 ở người (human organic anion transporter-3: hOAT-3), vốn là chất có thể tham gia vào sự thải trừ sitagliptin qua thận. Vẫn chưa xác định được sự liên quan lâm sàng của hOAT-3 trong sự vận chuyển sitagliptin. Sitagliptin cũng là chất nền của p-glycoprotein, mà chất này cũng có thể tham gia vào quá trình đào thải sitagliptin qua thận. Tuy nhiên, cyclosporin, một chất ức chế p-glycoprotein không làm giảm sự thanh thải sitagliptin qua thận. Sitagliptin không phải là chất nền cho các chất vận chuyển OCT2 hoặc OAT1 hoặc PEPT1/2. In vitro, sitagliptin không ức chế OAT3 (IC50 = 160 µM) hoặc vận chuyển qua trung gian p-glycoprotein (lên tới 250 µM) ở nồng độ huyết tương có liên quan đến trị liệu. Trong một nghiên cứu lâm sàng, sitagliptin có tác dụng nhỏ đối với nồng độ digoxin trong huyết tương, cho thấy sitagliptin có thể là chất ức chế nhẹ p-glycoprotein.