Chỉ định

Thuốc Berodual 10 ml được chỉ định trong các trường hợp:

• Berodual 10 ml là một thuốc giãn phế quản để phòng ngừa và điều trị các triệu chứng trong bệnh tắc nghẽn đường hô hấp mạn tính với hạn chế luồng khí có hồi phục như hen phế quản và đặc biệt viêm phế quản mạn có hoặc không có khí phế thũng. Nên cân nhắc điều trị kết hợp với thuốc kháng viêm cho những bệnh nhân hen phế quản và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) đáp ứng với steroid.

Dược lực học

Các thử nghiệm với thời gian điều trị đến ba tháng ở những bệnh nhân người lớn bị hen và COPD, trẻ em bị hen, để so sánh công thức chứa HFA và CFC đã chứng minh tác dụng điều trị của hai công thức là tương đương.

Berodual chứa hai hoạt chất giãn phế quản: ipratropium bromide tác dụng kháng cholinergic và fenoterol hydrobromide chất chủ vận beta.

Ipratropium bromide

Đây hợp chất amoni bậc 4 với tác dụng kháng cholinergic (ức chế đối giao cảm). Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, nó ức chế các phản xạ qua trung gian thần kinh phế vị bằng cách đối kháng tác dụng của acetylcholine, chất trung gian hóa học được tiết ra từ thần kinh phế vị. Kháng cholinergic ngăn ngừa sự tăng nồng độ nội bào của Ca++ là hậu quả của sự tương tác giữa acetylcholine với các thụ thể muscarinic tại cơ trơn phế quản. Sự giải phóng Ca++ thông qua trung gian hệ thông thông tin thứ phát chứa IP3 (inositol triphosphate) và DAG (diacylglycerol).

Tác dụng giãn phế quản sau khi hít ipratropium bromide chủ yếu là tác dụng đặc hiệu tại chỗ, không có tác dụng toàn thân.

Bằng chứng tiền lâm sàng và lâm sàng không cho thấy tác dụng gây hại của ipratropium bromide trên sự tiết chất nhày, sự thanh thải chất nhày và trao đổi khí ở đường hô hấp.

Fenoterol hydrobromide

Đây là một thuốc giống giao cảm tác dụng trực tiếp, kích thích chọn lọn trên thụ thể beta; trong khoảng điều trị. Tác dụng kích thích thụ thể beta, đạt được khi dùng liều cao hơn (như sử dụng trong ức chế co bóp tử cung). Việc gắn kết các thụ thể beta, hoạt hóa adenyl cyclase qua protein Gs có đặc tính kích thích.

Sự gia tăng AMP vòng hoạt hóa protein kinase A sau đó là các protein phosphorylates đích tại các tế bào cơ trơn. Điều này lần lượt dẫn đến sự phosphorylhóa myosin kinase chuỗi nhẹ, ức chế thủy phân phosphoinositide, và mở kênh kali được hoạt hóa bởi canxi với độ dẫn cao.

Fenoterol hydrobromide làm giãn cơ trơn phế quản và mạch máu và bảo vệ để chống lại tác nhân gây co thắt phế quản như histamine, methacholine, không khí lạnh, và các chất gây dị ứng (đáp ứng sớm). Sau điều trị cấp, việc giải phóng các chất trung gian gây co thắt phế quản và gây viêm từ các dưỡng bào bị ức chế. Hơn nữa có sự tăng thanh thải chất nhày sau khi dùng fenoterol (liều 0,6 mg).

Nồng độ cao trong huyết tương, thường đạt được sau khi uống, hoặc hơn nữa khi dùng đường tĩnh mạch, gây ức chế co bóp tử cung. Cũng ở liều cao hơn đã thấy tác dụng trên chuyển hóa: Phân hủy lipid và glycogen, tăng glucose huyết và giảm kali huyết – gây nên bởi sự tăng hấp thu K+ chủ yếu vào cơ vân.

Tác dụng chủ vận beta trên tim như tăng nhịp tim và co bóp tim được gây ra bởi tác dụng trên mạch của fenoterol, kích thích thụ thể beta; trên tim, và tại liều cao hơn liều điều trị, kích thích thụ thể beta, cũng như các thuốc chủ vận beta khác, đã có báo cáo kéo dài khoảng QTc, với ý nghĩa lâm sàng chưa xác lập. Run là tác dụng thường gặp của các thuốc chủ vận beta. Không như tác dụng trên cơ trơn phế quản, có thể xuất hiện dung nạp với các tác dụng toàn thân của các chất chủ vận beta.

Sử dụng đồng thời hai hoạt chất này gây giãn phế quản tác dụng trên các vị trí dược lý khác nhau. Hai hoạt chất này bổ sung cho nhau tác dụng giãn cơ phế quản và cho phép sử dụng điều trị rộng rãi trong các bệnh phế quản phổi liên quan đến co thắt đường hô hấp. Do tác dụng bổ sung này mà chỉ cần một tỷ lệ rất thấp thành phần chủ vận beta là đã đạt được tác dụng như mong đợi, tạo điều kiện cho việc chỉnh liều phù hợp từng bệnh nhân với ít phản ứng ngoại ý.

Ở những bệnh nhân hen và COPD, đã thấy hiệu quả tốt hơn so với khi dùng ipratropium hoặc fenoterol riêng lẻ. Hai nghiên cứu (một trên bệnh nhân hen, một trên bệnh nhân COPD) đã chứng minh BERODUAL cho hiệu quả tương tự như liều gấp đôi của fenoterol không dùng cùng ipratropium nhưng dung nạp tốt hơn trong những nghiên cứu đáp ứng với liều tích lũy.

Trong co thắt phế quản cấp, Berodual có tác dụng nhanh và do đó thích hợp để điều trị các cơn hen cấp.

Dược động học

Tác dụng điều trị của việc kết hợp ipratropium bromide và fenoterol hydrobromide là tác dụng tại chỗ trên đường hô hấp. Do đó tác dụng dược lực của việc gây giãn phế quản không liên quan đến được động học của các hoạt chất trong chế phẩm.

Nhìn chung sau khí hít, từ 10% đến 39% liều dùng vào phổi, phụ thuộc dạng bào chế, kỹ thuật hít và thiết bị, trong khi phần còn lại của liều dùng đọng ở ống ngậm, miệng và đường hô hấp trên (hầu họng). Liều được phân phối vào đường hô hấp sau khi hít qua bình định liều chứa HFA 134a hoặc chất đẩy CFC là như nhau. Phần thuốc vào phổi nhanh chóng vào vòng tuần hoàn (trong vòng vài phút). Lượng thuốc vào hầu họng được nuốt xuống từ từ và qua đường tiêu hóa. Do đó tiếp xúc toàn thân phụ thuộc vào sinh khả dụng của cả đường uống lẫn từ phổi.

Sau khi hít ipratropium bromide và fenoterol hydrobromide với HFA 134a hoặc chất đẩy CFC, việc bài tiết qua nước tiểu tích lũy 24 giờ được chứng minh là tương tự cho các hoạt chất và dạng bào chế HFA 134a và CFC có thể coi là tương đương sinh học.

Không có bằng chứng về sự khác biệt dược động học cho các thành phần trong công thức kết hợp so với đơn chất.

Fenoterol hydrobromide

Lượng thuốc nuốt vào chủ yếu được chuyển hóa thành dạng liên hợp sulphate. Sinh khả dụng tuyệt đối sau khi uống thấp (khoảng 1,5%).

Sau khi hít qua Berodual bình xịt định liều, khoảng 1% liều hít được thải trừ dưới dạng fenoterol tự do trong nước tiểu 24 giờ. Dựa trên dữ liệu này, tổng sinh khả dụng toàn thân của fenoterol hydrobromide dạng hít khoảng 7%.

Khoảng 40% thuốc liên kết với protein huyết tương.

Những nghiên cứu tiền lâm sàng trên chuột cho thấy fenoterol và chất chuyển hóa của nó không qua hàng rào máu não. Fenoterol có tổng thanh thải 1,8 l/phút và thanh thải qua thận là 0,27 l/phút. Sau khi uống, tổng lượng chất đánh dấu phóng xạ được bài tiết qua nước tiểu khoảng 39% liều dùng và tổng lượng chất đánh dấu phóng xạ được bài tiết qua phân là 40,2% liều dùng trong vòng 48 giờ.

Ipratropium bromide

Bài tiết qua thận tích lũy (0 – 24 giờ) của ipratropium (hợp chất gốc) là duới 1% liều uống và khoảng 3 đến 13% liều hít qua bình hít định liều Berodual. Dựa trên dữ liệu này, sinh khả dụng toàn thân của ipratropium bromide dạng uống và hít tương ứng khoảng 2% và 7 đến 28%. Điều này cho thấy tỷ lệ liều nuốt vào của ipratropium bromide không đóng góp đáng kể vào nồng độ toàn thân.

Thời gian bán thải của pha thải trừ cuối khoảng 1,6 giờ. Ipratropium có tổng lượng thanh thải là 2,3 l/phút và thanh thải qua thận là 0,9 l/phút. Sau tiêm tĩnh mạch khoảng 60% liều dùng được chuyển hóa chủ yếu ở gan nhờ quá trình oxy hóa.

Trong một nghiên cứu cân bằng bài tiết, sự bài tiết qua thận tích lũy (6 ngày) của thuốc đánh dấu phóng xạ (bao gồm thành phần gốc và tất cả các chất chuyển hóa) là 9,3% sau uống và 3,2% sau hít. Tổng lượng chất đánh dấu phóng xạ bài tiết qua phân là 88,5% sau uống và 69,4% sau hít. Thời gian bán thải trừ của thuốc đánh dấu phóng xạ (thành phần gốc và chất chuyển hóa) là 3,6 giờ. Liên kết của chất chuyển hoá chính qua nước tiểu với thụ thể muscarinic là không đáng kể và các chất chuyển hóa này được cho là không có tác dụng.