Zitromax 500mg (Hộp 1 vỉ x 3 viên) – Thuốc kháng sinh Macrolid

Chỉ định

Thuốc Zithromax 500mg được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

• Những nhiễm khuẩn gây ra bởi vi khuẩn nhạy cảm; trong nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới bao gồm viêm phế quản và viêm phổi, trong nhiễm khuẩn răng miệng, trong nhiễm khuẩn da và mô mềm, trong viêm tai giữa cấp tính và trong nhiễm khuẩn đường hô hấp trên bao gồm viêm xoang, viêm hầu họng/viêm amidan. (Penicillin là thuốc thường được chọn trong điều trị viêm hầu họng do Streptococcus pyogenes bao gồm cả dự phòng sốt do viêm khớp. Azithromycin thường có hiệu quả diệt Streptococci trong viêm hầu họng, mặc dù dữ liệu chứng minh cho hiệu quả của azithromycin và sự ngăn chặn chứng sốt sau viêm khớp hiện tại vẫn chưa có).
• Trong những bệnh lây truyền qua đường tình dục ở nam và nữ giới, dùng azithromycin để điều trị nhiễm khuẩn sinh dục không kèm theo bội nhiễm gây ra do Chlamydia trachomatis. Azithromycin còn được chỉ định điều trị bệnh hạ cam do Haemophilus ducreyi, và nhiễm khuẩn đường sinh dục không kèm theo bội nhiễm gây ra bởi chủng Neisseria gonorrhoeae không đa kháng. Không dùng azithromycin để điều trị nhiễm khuẩn do Treponema pallidum.
• Có thể dùng đơn độc azithromycin hoặc cùng với rifabutin để dự phòng nhiễm Mycobacterium avium-intracellulare complex (MAC), là nhiễm khuẩn cơ hội thường gặp ở những bệnh nhân nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) giai đoạn tiến triển.
• Dùng phối hợp azithromycin với ethambutol để điều trị nhiễm MAC lan truyền (DMAC) trên những bệnh nhân nhiễm HIV giai đoạn tiến triển.

Dược lực học

Cơ chế tác động

Azithromycin là thuốc đầu tiên của nhóm các kháng sinh macrolid, được biết đến như là các azalid, và khác về mặt hóa học với erythromycin, về mặt hóa học nó được tạo thành bằng cách đính một phân tử nitrogen vào vòng lacton của erythromycin A. Tên hóa học của azithromycin là 9-deoxy-9α-aza-9α-methyl- 9α- hom erythromycin A. Phân tử lượng là 749.0.

Azithromycin gắn với phần 23S rRNA của tiểu đơn vị ribosom 50S. Nó ngăn chặn sự tổng hợp protein bằng cách ức chế sự chuyển vị của các peptide trong quá trình tổng hợp protein và ức chế sự gắn kết của tiểu đơn vị ribosom 50S.

Cơ chế kháng thuốc:

Hai cơ chế kháng thuốc phổ biến nhất đã gặp với nhóm macrolid (trong đó có azithromycin) là làm biến đổi cơ quan đích (phổ biến nhất là methyl hóa tiểu phần 23S rRNA) và bơm tống thuốc chủ động. Sự diễn ra đồng thời 2 cơ chế này biến đổi theo loài và trong cùng một loài, tần suất kháng thuốc biến đổi theo vị trí địa lý.

Sự biến đổi ribosom quan trọng nhất quyết định việc giảm gắn kết macrolid là dimethyl hóa N6 sau dịch mã của adenin tại nucleotid A2058 (hệ thống đánh số E.coli) của 23S rRNA bằng cách enzyme methylase mang mã gen erm (erythromycin ribosomal methylase).

Biến đổi ribosome thường quyết định sự kháng chéo (kiểu hình MLSB) với các nhóm kháng sinh khác có cùng vị trí liên kết ribosome với macrolid: nhóm lincosamid (bao gồm clindamycin), và streptogramin B (ví dụ: thành phần quinupristin của quinupristin/dalfopristin).

Các gen erm khác nhau có mặt tại các loài vi khuẩn khác nhau, đặc biệt ở loài streptococci và staphylococci. Tính nhạy cảm với macrolid có thể bị ảnh hưởng bởi sự đột biến ít gặp phải trên nucleotid A2058 và A2059 và tại một số vị trí khác của 23S rRNA, hoặc trên protein ribosome tiểu đơn vị L4 và L22.

Cơ chế bơm tống thuốc có thể gặp ở một số loài, bao gồm Gram âm như Haemophilus influenzae (cơ chế này đòi hỏi nồng độ MICs cao hơn) và staphylococci. Trên loài streptococci và enterococci, một bơm tống thuốc nhận diện macrolid 14- và 15- (bao gồm lần lượt là erythromycin và azithromycin) được mã hóa bằng gen mef(A)

Phương pháp xác định độ nhạy cảm in vitro của vi khuẩn với azithromycin:

Cần tiến hành kiểm tra độ nhạy cảm bằng các phương pháp chuẩn trong phòng thí nghiệm như các phương pháp mô tả trong Viện Tiêu chuẩn Kiểm nghiệm và Lâm sàng (CLSI) trong đó bao gồm phương pháp hòa tan (xác định MIC) và phương pháp thử nhạy cảm trên đĩa.

Cả Viện Tiêu chuẩn Kiểm nghiệm và Lâm sàng và ủy ban Châu Âu về kiểm tra độ nhạy cảm kháng khuẩn (EUCAST) đều cung cấp chuẩn diễn giải cho những phương pháp này.

Dựa trên số lượng các nghiên cứu, khuyến cáo tiến hành kiểm tra hoạt tính azithromycin in vitro trong môi trường khí thường để đảm bảo pH sinh lý của môi trường nuôi dưỡng.

Tăng nồng độ CO₂ thường được dùng với streptococci và vi khuẩn kị khí và đôi khi được dùng cho các loài khác, kết quả là làm giảm pH của môi trường.

Điều này làm tác dụng phụ trên hoạt lực biểu kiến của azithromycin cao hơn các macrolid khác. Điểm gián đoạn độ nhạy cảm CLSI dựa trên test pha loãng thạch hoặc test vi hòa tan canh thang ủ trong môi trường khí thường được ghi trong bảng dưới đây

Chuẩn diễn giải độ nhạy cảm hòa tan CLSI

^a Bao gồm Streptococcus pneumoniae, β-hemolytic streptococci và Viridans streptococci. b Hiện tại khi chưa có dữ liệu chủng kháng thuốc nên loại trừ hai tiêu chuẩn trung gian và kháng thuốc. Nếu chủng có kết quả MIC là trung gian hoặc kháng thuốc, cần làm thêm xét nghiệm ở phòng thí nghiệm khác, ủ trong môi trường khí thường.

CLSI = Viện Tiêu chuẩn Kiểm nghiệm và Lâm sàng;  MIC = Nồng độ ức chế tối thiểu. Nguồn: CLSI, 2012.; CLSI, 2010

Có thể xác định độ nhạy cảm bằng phương pháp khuếch tán đĩa, bằng cách đo đường kính khu vực ức chế sau khi ủ trong môi trường khí thường.

Các đĩa đo độ nhạy cảm chứa 15µg azithromycin. Chuẩn diễn giải với vùng ức chế, do CLSI quy định trên cơ sở mối tương quan với phân loại mức độ nhạy cảm dựa trên MIC được liệt kê trong bảng dưới đây.

Chuẩn diễn giải khoanh vùng tròn đĩa CLSI

^a Bao gồm Streptococcus pneumoniae, β-hemolytic streptococci và viridans streptococci, ủ trong môi trường thường.

CLSI = Viện Tiêu chuẩn Kiểm nghiệm và Lâm sàng; MIC = Nồng độ ức chế tối thiểu; mm = Millimeters. Nguồn: CLSI, 2012., CLSI, 2010.

Cần xác định hiệu lực của phương pháp đĩa khuyếch tán và phương pháp hòa tan bằng chủng kiểm soát chất lượng, theo như hướng dẫn của CLSI. Giới hạn chấp thuận được khi kiểm tra azithromycin với các vi khuẩn này được liệt kê trong bảng sau:

Khoảng kiểm soát chất lượng với các test thử độ nhạy cảm với azithromycin (CLSI)

Ủ trong môi trường thường.

CLSI = Viện Tiêu chuẩn Kiểm nghiệm và Lâm sàng; MIC = Nồng độ ức chế tối thiểu; mm = Milimet. Nguồn: CLSI, 2012

Ủy ban Châu Âu về thử độ nhạy cảm kháng khuẩn (EUCAST) cũng đã lập điểm gián đoạn độ nhạy cảm cho azithromycin dựa trên xác định MIC. Chuẩn nhạy cảm EUCAST được liệt kê trong bảng dưới đây:

Điểm gián đoạn nhạy cảm EUCAST cho azithromycin

^a Bao gồm nhóm A, B, C, G. EUCAST = Ủy ban Châu Âu về thử độ nhạy cảm kháng khuẩn; MIC = Nồng độ ức chế tối thiểu. Nguồn: EUCAST website.

Phổ kháng khuẩn

Sự phổ biến của tính kháng thuốc có thể thay đổi theo vùng địa lý và theo thời gian với những loài lựa chọn và cần có thông tin tại địa phương về mức độ kháng thuốc, đặc biệt khi điều trị những nhiễm khuẩn nặng.

hi cần thiết cần tham khảo ý kiến các chuyên gia về mức độ kháng thuốc ở địa phương trong một số trường hợp nhiễm khuẩn có nghi vấn về việc sử dụng thuốc.

Azithromycin có kháng chéo với chủng phân lập kháng erythromycin Gram dương. Như đã thảo luận ở trên, một số biến đổi ribosom xác định kháng chéo với các nhóm kháng sinh có chung vị trí liên kết ribosome như: nhóm lincosamid (bao gồm clindamycin), và streptogramin G (bao gồm ví dụ: thành phần quinupristin của nhóm quinupristin/dalfopristin).

Sự giảm tính nhạy cảm nhóm macrolid theo thời gian đã được ghi nhận đặc biệt trên Streptococcus pneumoniae và Staphylococcus aureus, và cũng được quan sát trên Viridans streptococci và Streptococcus agalactiae.

Vi sinh vật nhạy cảm phổ biến với azithromycin bao gồm:

• Vi khuẩn Gram dương không bắt buộc và hiếu khí (chủng phân lập nhạy cảm erythromycin): S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, các streptococci β tan huyết (Nhóm C, F, G), và Streptococci nhóm viridans. Chủng phân lập kháng macrolid tương đối phổ biến trong vi khuẩn Gram dương không bắt buộc và hiếu khí, đặc biệt là S. aureus kháng methicillin (MRSA) và S. pneumoniae kháng penicillin (PRSP).
• Vi khuẩn Gram âm không bắt buộc và hiếu khí: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis*, và Neisseria gonorrhoeae*. Pseudomonas spp. và hầu hết Enterobacteriaceae kháng azithromycin, mặc dù azithromycin đã được dùng để điều trị nhiễm Salmonella enterica.
• Vi khuẩn kỵ khí: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. và Prevotella bivia.
• Các vi khuẩn khác: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*. Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum và Ureaplasma urealyticum.
• Nhiễm khuẩn cơ hội đi kèm với nhiễm HIV: MAC*, Pneumocystis jiroveci và Toxoplasma gondii.

* Hiệu quả của azithromycin với các loài nêu trên đã được chứng minh trong thử nghiệm lâm sàng.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi dùng theo đường uống ở trên người, azithromycin được phân bố rộng khắp cơ thể; sinh khả dụng xấp xỉ 37%. Sinh khả dụng sẽ giảm ít nhất 50% khi uống viên nang azithromycin sau khi ăn no. Thuốc đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 2 – 3 giờ.

Phân bố

Ở các nghiên cứu trên động vật, quan sát thấy nồng độ cao của azithromycin trong đại thực bào. Ở mô hình thực nghiệm, nồng độ cao hơn của azithromycin được giải phóng trong giai đoạn thực bào hoạt động hơn là ở các thực bào chưa được kích thích, ở các mô hình trên động vật, điều này dẫn đến nồng độ cao của azithromycin được đưa đến vị trí nhiễm trùng.

Các nghiên cứu về dược động học ở người đã cho thấy rằng nồng độ của azithromycin ở mô cao hơn đáng kể so với ở trong huyết tương (lên đến 50 lần nồng độ tối đa quan sát được ở trong huyết tương), điều này chỉ ra rằng thuốc có độ gắn kết cao với mô.

Nồng độ thuốc ở các mô đích như là phổi, amidan và tuyến tiền liệt vượt quá MIC90 đối với hầu hết các tác nhân gây bệnh sau khi dùng liều duy nhất 500mg.

Sau khi uống liều hàng ngày 600mg azithromycin, nồng độ đỉnh trong huyết tương trung bình lần lượt là 0.33 µg/ml và 0.55 µg/ml ở ngày 1 và ngày 22.

Nồng độ đỉnh trung bình quan sát được ở bạch cầu, vị trí chủ yếu nhiễm MAC lan truyền, là 252 µg/ml (± 49%) và duy trì trên 146 µg/ml (± 33%) trong 24 giờ ở trạng thái nồng độ hằng định.

Chuyển hóa

Phần lớn azithromycin có mặt trong cơ thể thải trừ qua mật. Hiện chưa có nghiên cứu in vitro và in vivo đánh giá chuyển hóa của azithromycin.

Thải trừ

Thời gian bán thải trong huyết tương liên quan chặt chẽ với thời gian bán phân huỷ ở mô, khoảng từ 2 – 4 ngày. Khoảng 12% liều dùng sau khi tiêm tĩnh mạch được thải trừ qua đường tiết niệu dưới dạng không chuyển hóa trong vòng 3 ngày. Phần lớn được thải trừ trong vòng 24 giờ đầu tiên.

Đường thải trừ qua mật là con đường thải trừ chủ yếu của azithromycin đối với dạng thuốc chưa biến đổi sau khi dùng đường uống. Đã tìm thấy trong mật người, nồng độ rất cao thuốc chưa chuyển hóa cùng với hơn mười chất chuyển hóa, được tạo thành qua phản ứng khử methyl ở N- và O-, và hydroxyl hóa các vòng aglycon và desosamine, và bằng sự phá vỡ các liên kết cladinose.

Sự so sánh giữa định lượng bằng sắc ký lỏng cao áp và định lượng bằng phương pháp vi sinh vật trên các mô cho thấy rằng các chất chuyển hóa không có vai trò gì trong hoạt tính trên vi sinh của azithromycin.

Dược động học trong nhóm bệnh nhân đặc biệt:

Người cao tuổi

Sau 5 ngày dùng thuốc, giá trị AUC trên những người tình nguyện cao tuổi (trên 65 tuổi) hơi cao hơn so với ở người tình nguyện trẻ tuổi (dưới 40 tuổi), nhưng không có ý nghĩa về mặt lâm sàng, do đó không cần phải điều chỉnh liều lượng.

Suy thận

Sau khi dùng liều duy nhất 1g azithromycin giải phóng nhanh, các đặc tính dược động học của azithromycin ở các đối tượng suy thận mức độ từ nhẹ đến vừa (mức lọc cầu thận từ 10 – 80 ml/phút) không bị ảnh hưởng, ở nhóm có chức năng thận bình thường và nhóm bị suy thận nặng (mức lọc cầu thận < 10ml/phút), đã quan sát thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về diện tích dưới đường cong AUC0-120 (8.8 µg giờ/ml so với 11.7µg giờ/ml), nồng độ đỉnh (1.0 µg/ml so với 1.6 µg/ml) và độ thanh thải (2.3 ml/phút/kg so với 0.2 ml/phút/kg).

Suy gan

Không có sự thay đổi đáng kể về dược động học trong huyết tương của azithromycin trên những người bị suy gan từ mức độ nhẹ (nhóm A) đến trung bình (nhóm B) so với người có chức năng gan bình thường. Lượng azithromycin tìm thấy trong nước tiểu của những bệnh nhân này có tăng lên, có lẽ là để bù vào sự giảm độ thanh thải qua gan.